AVI BioPharma ha completato con successo il trial di fase 1 per la somministrazione via intramuscolare dell’oligonucleotide antisenso (AON) di tipo Morpholino denominato AVI-4658.

I risultati della sperimentazione clinica sono stati pubblicati online - il 26 agosto scorso - sulla rivista scientifica “The Lancet”, e presentati al convegno annuale della World Muscle Society che si è tenuto a Ginevra dal 9 al 12 settembre.
Lo studio, che ha preso in esame l’AON prodotto da AVI BioPharma (società biofarmaceutica americana), è stato condotto a Londra dal consorzio MDEX guidato dal professor Francesco Muntoni. La sperimentazione clinica ha come bersaglio lo “skipping” (ovvero l’eliminazione) dell’esone 51 ed è stata eseguita con un protocollo singolo cieco (in cui il medico che somministra il trattamento, oppure il paziente, non sanno se verrà somministrato un farmaco o un “placebo” - una sostanza priva di azioni farmacologiche), “dose-ranging” (che prevede l’utilizzo di dosi differenti della molecola). Lo scopo primario è di dimostrare la sicurezza, o meglio la non tossicità, di AVI-4658 in questo tipo di terapia molecolare e di mettere a punto la dose necessaria della “molecola-farmaco”.
L’AON è stato somministrato a 7 pazienti DMD, di età compresa tra i 10 e i 17 anni, che presentano come mutazione genetica una Delezione di più esoni che può essere compensata con lo skipping dell’esone 51. Più precisamente, AVI-4658 è stato iniettato in un piccolo muscolo del piede chiamato extensor digitorum brevis (EDB). Il controllo placebo è stato eseguito iniettando, ad ogni paziente, una soluzione salina (soluzione inerte) nel muscolo corrispondente dell’altro piede. I pazienti sono stati suddivisi in due gruppi: un primo gruppo (2 pazienti) ha ricevuto una dose minima di AVI-4658 (0.09 mg), il secondo gruppo (5 pazienti) ha ricevuto invece una dose più elevata (0.9 mg).
Le analisi molecolari ed istologiche sono state eseguite su biopsie muscolari effettuate dopo 3-4 settimane dal giorno dell’iniezione. Le analisi sulla “sicurezza” della terapia non hanno evidenziato nessun effetto collaterale: nessun paziente ha mostrato reazioni infiammatorie o immunitarie rilevanti. Per quel che riguarda l’efficacia della terapia, i ricercatori hanno osservato risultati differenti per i due gruppi di pazienti. Nonostante sia stato verificato che il corretto “skipping” dell’esone 51 avvenga per tutti i pazienti del trial, per i 2 pazienti trattati con una dose bassa di AON la quantità di nuova Distrofina prodotta nel EDB oggetto di studio è trascurabile, mentre raggiunge dei livelli significativi (il 45% rispetto ad un muscolo sano) negli EDB iniettati con alta dose di AVI-4658 (gruppo di 5 pazienti). In quest’ultimo caso è importante sottolineare che la distrofina prodotta mostra una corretta localizzazione all’interno della cellula, il che indica la sua funzionalità.
Lo studio condotto da AVI BioPharma/MDEX ha dimostrato la sicurezza e l’efficacia di questa prima fase di sperimentazione clinica condotta con il morpholino AVI-4658. Con l’ufficializzazione dei dati è giunto anche l’annuncio che i ricercatori hanno già avviato il proseguimento del trial: una fase 1b/2 per la somministrazione sistemica (direttamente nella circolazione sanguigna) di AVI-4658. La sperimentazione sarà condotta sempre a Londra, durerà 12 mesi, sarà di tipo open-label (in cui sia i ricercatori che i pazienti sanno quale farmaco verrà somministrato) e valuterà sia l’efficacia che la farmacocinetica (l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l'eliminazione della molecola) della terapia.


Francesca Ceradini

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