 Uno studio italiano riporta una nuova interessante strategia, basata su nanoparticelle di Plexiglass, ideate per rendere la tecnica dell’ Exon skipping più efficace.
Uno degli obiettivi comuni a tutti i progetti di ricerca che utilizzano la tecnica dell’exon skipping come strategia per combattere la DMD è quello di riuscire a far “saltare” uno o più esoni nella maniera più efficace possibile. In grandi linee, l’exon skipping può essere effettuato in due modi: utilizzando delle molecole di RNA antisenso veicolate da vettori virali, o utilizzando Oligonucleotidi antisenso (AON) modificati chimicamente. Le due metodiche si differenziano per tutta una serie di caratteristiche e di pro e di contro, ma allo stato dell’arte sembrano essere tutte e due promettenti.
Per quel che riguarda l’effetto terapeutico degli AON, corti frammenti di DNA o di RNA che vengono semplicemente iniettati nell’organismo, è fondamentale fare in modo che queste molecole siano protette da eventuali degradazioni (frammentazioni) e che raggiungano i tessuti o organi bersaglio, quali i muscoli scheletrici ed il cuore, senza accumularsi in altri distretti dove potrebbero invece avere un effetto tossico.
Uno nuovo studio, guidato da Alessandra Ferlini - del Dipartimento di Medicina Sperimentale e Diagnostica dell’Università di Ferrara - e pubblicato su Molecular Therapy, propone un innovativo sistema di protezione e trasporto per gli AON. Invece che “nude” le corte molecole di RNA vengono somministrate legate a delle nanoparticelle, ovvero delle minuscole sferette (della grandezza di un miliardesimo di metro) costituite da un materiale inerte: il polimetilmetacrilato (PMMA). Questo materiale, meglio noto come Plexiglass, è già comunemente usato in diversi settori medici come l’ortopedia, l’oculistica e la chirurgia estetica proprio per le sue caratteristiche inerti: non stimola alcun tipo di risposta immunitaria o di rigetto. Inoltre, questo tipo di nanoparticelle sono già state sperimentate per la somministrazione di proteine o di vaccini. I risultati ottenuti sono molto promettenti: le molecole vengono rilasciate efficientemente nelle cellule bersaglio e non sono tossiche né nei topi né nelle scimmie, anche nel caso di più somministrazioni ad alte dosi.
Lo studio italiano è stato condotto sui topi mdx (topi modello per la DMD) con AON legati a PPMA disegnati per effettuare l’exon skipping dell’esone 23 (esone in cui si trova la mutazione responsabile della patologia nei topi mdx) somministrati per via sistemica (via endovenosa). I risultati hanno dimostrato che questa strategia permette di trasportare efficientemente gli AON nei tessuti ed organi bersaglio. I ricercatori hanno infatti riscontrato un ripristino della produzione di Distrofina nei muscoli scheletrici ed anche nel cuore. Oltre all’importanza di riuscire ad arrivare al muscolo cardiaco, un secondo dato molto interessante è la possibilità di ridurre notevolmente le quantità di “farmaco” da somministrare. Il ripristino della distrofina è stato infatti effettuato con dosi di AON ridotte di 80 volte rispetto al dosaggio standard utilizzato nelle sperimentazioni. L’utilizzo delle nanoparticelle permette così di proteggere gli AON dalla degradazione rendendoli più efficaci, un aspetto importante se si considera che una terapia di questo tipo andrebbe effettuata per tutta la vita del paziente.
Un possibile svantaggio, invece, legato all’utilizzo di queste nanoparticelle è la loro lenta biodegradabilità. Il rischio più grande è che una somministrazione “cronica” di queste molecole possa creare un accumulo con conseguenze nocive per l’organismo. Ed è proprio su questo aspetto che ora stanno lavorando i ricercatori di Ferrara. Lo scopo è quello di ottimizzare la strategia, in prospettiva di una futura sperimentazione sull’uomo, studiando e testando nuovi tipi di nanoparticelle ancora più piccole, con maggiori capacità di legare gli AON, e facilmente biodegradabili.
Francesca Ceradini
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La Duchenne 
